Почему у современных детей так часто бывают аллергии и связано ли это с повышением уровня стерильности, в которой мы живем? На эти и другие вопросы в книге «Аллергия. Жестокие игры иммунитета» отвечает медицинский антрополог Тереза Макфейл. С разрешения издательства «Альпина» публикуем главу «Микробиом и пищевая аллергия».

Если вы захотите получше разобраться в том, как современнный образ жизни (в частности, методы производства продуктов питания, диета, использование антибиотиков и практики родовспоможения) становится причиной самых серьезных проблем, так или иначе имеющих отношение к аллергии, вы вполне можете оказаться в компании миниатюрной светловолосой женщины по имени Кэтрин Нэглер, чуткой и глубоко образованной. Для студентов она доктор Нэглер, а для друзей и коллег — просто Кэти. С кем бы я ни беседовала, все специалисты в один голос произносили ее имя, как только речь заходила о пищевой аллергии. Я сразу поняла, что Нэглер — один из лучших иммунологов в мире. Ее исследования сосредоточены в первую очередь на роли кишечного микробиома в развитии пищевой аллергии у детей. Она занимается этой работой не первое десятилетие и сама прекрасно помнит момент, когда в конце 1980-х гг. показатели аллергии впервые начали расти.

«Я видела это своими глазами», — говорит Нэглер, выводя несколько графиков на повернутый ко мне экран компьютера. Сейчас ясный весенний день, и мы сидим в ее кабинете в Чикагском университете. «У меня есть дети, сейчас им 23 и 27, поэтому я следила за этой ситуацией, так сказать, в реальном времени. Например, когда они учились в школе, им запретили приносить с собой кексы. Примерно в конце 1980-х или начале 1990-х, когда уровень пищевой аллергии начал расти, Американская академия педиатрии рекомендовала беременным женщинам и кормящим матерям, а также детям до 4 лет с риском развития аллергии отказаться от арахиса и аллергенных продуктов. Это был совершенно ошибочный совет, и он только подлил масла в огонь, потому что ускорил рост аллергических реакций. Теперь все, напротив, настаивают на скорейшем введении подобных продуктов в рацион».

Нэглер косвенно ссылается на известное исследование «Раннее знакомство с арахисом» (Learning Early About Peanut, LEAP), проведенное в Соединенном Королевстве и США под руководством доктора Гидеона Лака из Королевского колледжа Лондона и опубликованное в медицинском журнале The New England Journal of Medicine в 2015 г. Результаты показали, что адресованные родителям многолетние ошибочные рекомендации не давать детям младше 3 лет пищу с содержанием арахиса привели к тому, что частота и тяжесть аллергии на этот продукт лишь возросли. Включенные в исследование младенцы в возрасте от 4 до 11 месяцев были случайным образом поделены на 2 группы. В одной группе их родители по-прежнему следовали рекомендации избегать арахиса, а родителям в другой группе посоветовали как можно скорее ввести арахис в рацион малышей.

Всем детям были проведены кожные приктесты на чувствительность к арахису. Среди тех, у кого результат теста был отрицательным, заболеваемость аллергией на арахис в возрасте 5 лет составила 13,7% в группе, избегавшей этого продукта, и всего 1,9% в группе, потреблявшей его. Среди детей с положительным тестом на чувствительность к арахису распространенность аллергии составила 35,3% и 10,6% соответственно. Недавнее исследование, проведенное в Мельбурне, Австралия, показало, что изменения в диетических рекомендациях по арахису в 2016 г. после успеха LEAP привели к снижению аллергии на этот продукт у младенцев на 16%.

Совершенно очевидно, что употребление арахиса младенцами оказывает защитное действие

Однако Нэглер понимает, почему родители зачастую не решаются вводить аллергены в младенческий рацион. В конце концов, стоит ли доверять тем же «специалистам», которые всего несколько лет назад давали им неправильный совет! Кроме того, по мнению ученого, до сих пор нет убедительных доказательств того, что раннее знакомство с аллергеном — это всегда хорошо.

«У человека может быть чувствительность еще до момента введения в рацион твердой пищи, — объясняет Нэглер. — У детей возникают аллергические реакции в течение первого года жизни. Это означает, что они могли быть сенсибилизированы через грудное молоко или кожу. Если вы достаточно рано познакомите такого ребенка с аллергенами, у него возникнет соответствующая реакция. Поэтому раннее введение аллергенов в рацион рискованно — но теперь мы знаем, что избегать их тоже нехорошо».

И что же нам все это дает? Нэглер больше всего тревожится из-за повышения чувствительности иммунной системы. Как человеческий организм учится переносить одни продукты и начинает негативно реагировать на другие? Она убеждена, что пищевая аллергия как феномен — элемент смены поколений.

«Люди будут утверждать, что в их семье такого никогда не было, — объясняет она. — Аллергия может возникнуть в любой момент жизни человека. Раньше она появлялась в возрасте от 2 до 5 лет. Сейчас мы все чаще сталкиваемся с возникновением пищевой аллергией у взрослых. Раньше считалось, что реакцию на молоко, яйца и пшеницу можно „перерасти“. Но теперь мы видим, что такое заболевание может сопровождать человека всю жизнь».

Другими словами, ситуация изменилась. Очень сильно. И не в лучшую сторону.

Пищевая аллергия — это сигнал о наличии более серьезной проблемы

Нэглер показывает мне слайды с различными изменениями, и я едва успеваю за ней записывать. Она говорит быстро — отчасти потому, что ей нужно очень много мне рассказать. Кэтрин перечисляет разные версии причин возникновения аллергии, включая гигиеническую гипотезу, а затем останавливается на слайде, где показаны аспекты, которые, вероятно, влияют на состояние иммунной системы: диета, кесарево сечение, изменения в производстве продуктов питания, грудное вскармливание.

«Идея заключается в том, что факторы современного индустриализированного образа жизни вызвали изменения комменсальных бактерий», — говорит Нэглер. «Комменсальные бактерии» — это, напомню, термин для обозначения всех так называемых дружественных бактерий, которые живут внутри нашего организма или бок о бок с ним. «Воспалительные заболевания кишечника, аллергии, ожирение, аутизм — все это неинфекционные хронические заболевания. И все они были связаны с микробиомом», — объясняет Кэтрин.

И вот он — ответ Нэглер на важнейший вопрос о том, почему растет число случаев аллергии. Изменения в составе микробиома — всех бактерий и вирусов, которые живут в кишечнике и помогают перерабатывать пищу в топливо для клеток, — приводят к изменениям в иммунной функции.

Недавние изыскания выявили связь между питанием, использованием антибиотиков и кишечными бактериями в развитии аллергии. Исследование, проведенное в 2019 г., показало, что в кишечнике здоровых младенцев содержится особый класс бактерий, защищающих от аллергии, а у младенцев с аллергией на коровье молоко этих бактерий нет.

Несколько позже были опубликованы результаты еще одного исследования: ученые из бостонской больницы имени Бригама выявили, что пять или шесть специфических штаммов кишечных бактерий у младенцев, по-видимому, защищают их от развития пищевой аллергии. Ведущий специалист проекта, доктор Линн Брай, предположила, что наш образ жизни способен, к лучшему или к худшему, «перезагрузить иммунную систему».

Еще одно исследование показало, что употребление большого количества сыра может случайно усугубить симптомы аллергии, поскольку бактерии, содержащиеся в некоторых его сортах, вырабатывают гистамин — это, как мы помним, природное соединение, которое помогает вызвать эффективный иммунный ответ. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили связь между тремя видами кишечных бактерий и производством молекулы жира, называемой 12,13-diHOME (оксилипин). В нашем ЖКТ оксилипин снижает количество Treg-клеток, которые, как мы уже выяснили, играют решающую роль в сдерживании воспаления. В ходе исследования было выявлено, что дети с высоким уровнем этих трех бактерий подвергались повышенному риску развития аллергии и астмы.

Нэглер объясняет: «Кишечник — своего рода главное управление микробиома. В нем очень много иммунных клеток, особенно в толстой кишке. Там их больше всего — как в смысле разнообразия, так и, конечно, в смысле количества. Их там триллионы».

Словом, большинство людей, живущих в XXI веке, сами изменили состав своего микробиома

По словам Кэтрин, истинный виновник этого — наш рацион. Когда вместо продуктов с высоким содержанием клетчатки мы потребляем продукты глубокой переработки, богатые сахаром и жирами, полезным бактериям в нашем кишечнике нечем питаться. Мы не даем им той еды, которая им на самом деле необходима.

«Мы коэволюционировали вместе с нашими микробами, — говорит Нэглер. — Но теперь нам не хватает нужной им пищи. А без этой пищи они просто не выживут».

Кроме того, мы используем антибиотики, которые убивают не только бактерии, вызывающие ангину и синусит, но и наши кишечные бактерии. А еще мы едим мясо животных, которым давали низкие дозы антибиотиков, чтобы они лучше набирали массу. Нэглер полагает, что все это оказывает большое влияние на наш собственный микробиом. По ее словам, мы экспериментируем сами над собой, но эффект от таких экспериментов исключительно пагубный.

Кэтрин разработала новую теорию, названную гипотезой «барьерной регуляции». По сути, кишечный и кожный микробиом регулируют, чтó допускать в организм, а что нет. Комменсальные бактерии, живущие на коже и в кишечнике, играют важную роль в поддержании барьерной функции. Нэглер объясняет, что слой эпителиальных клеток — это все, что стоит между нами и тем, что нас окружает: эти клетки следят за тем, чтобы все, что попадает в наш организм, либо вдыхалось, либо проглатывалось.

И действительно: недавно исследователи обнаружили связь между геном, кодирующим противовирусный белок в кишечнике, изменениями в кишечной микробиоте, повышенной проницаемостью кишечника и тяжелыми аллергическими кожными реакциями у мышей. Микробиом кишечника представляет собой сложную сбалансированную смесь различных видов бактерий, вирусов и грибков. Мыши, у которых отсутствовал ген противовирусного белка, обладали трансформированным микробиомом (проще говоря, количество и типы различных бактерий и вирусов у них значительно изменились). Это говорит о том, что иммунная система выработала способы борьбы с микробами в кишечнике для поддержания баланса. Когда состав микробиоты претерпевает изменения, различные реакции иммунных компонентов тоже меняются, что в результате негативно сказывается на нас самих. Это доказывает, что генетика и окружающая среда (изменения в микробиоте кишечника) взаимодействуют, вызывая аллергию, но также подтверждает и более широкую точку зрения Нэглер — что измененная микробиота кишечника может оказывать прямое воздействие на аллергию.

Еще раз обратимся к определению Эйвери Огаста: иммунные клетки — «смотрители» организма

Гипотеза барьерной регуляции прекрасно согласуется с концепцией, подразумевающей, что наша иммунная система в целом, включая микробиом, контролирует, чему быть, а чему не быть частью организма. Без регуляции, которую обеспечивают эти барьерные клетки, белки могут проникать через кожу или кишечник в кровоток, где сталкиваются с иммунными клетками. Иммунная система аллергика полностью функциональна — она просто выполняет именно ту работу, для которой и была предназначена. Вся проблема заключается в том, что ее просят делать совсем не то, чему ее изначально обучали. Так, по крайней мере, считает Нэглер. С этой точки зрения аллергическое заболевание — проблема барьера, а не обязательно иммунной системы.

Кэтрин объясняет, что у всех существ, даже у беспозвоночных, есть соответствующая микробиота, которая выполняет жизненно важные физиологические функции. Без микробиоты вообще не было бы жизни. Кишечник человека сталкивается с антигенами сотен триллионов комменсальных микробов и более чем 30 кг пищевых белков в год. Клетки, составляющие кишечный барьер, должны различать, какие из «гостей» опасны (то есть представляют собой патогены — вредоносные внешние бактерии или вирусы), а какие безвредны. Нэглер и ее бывшая студентка доктор Оньинье Ивеала, иммунолог из Медицинской школы Университета Северной Каролины, не так давно опубликовали обзор о связи микробиома человека с пищевой аллергией: «Становится все более очевидным, что функциональный эпителиальный барьер, участвующий в тесном взаимодействии с врожденными иммунными клетками и резидентной микробиотой, имеет решающее значение для установления и поддержания оральной толерантности». Проще говоря, это означает, что здоровый иммунный ответ на пищу зависит от сложного баланса между эпителиальными клетками, дружественными бактериями, которые живут у нас внутри, и типами продуктов, которые мы употребляем. Изменения в любой части этого равновесия могут привести к большим неприятностям, как мы видели на примере детей Элизабет в начале этой главы.

С точки зрения Нэглер, теория Элизабет — о том, что антибиотики стали причиной пищевой аллергии у ее детей, — возможно, не так уж надуманна. Изменения микробиома кишечника у младенцев и детей раннего возраста могут привести к увеличению риска развития аллергических реакций по мере взросления. И, как представляется, самое важное — это характеристики окружающей среды на самом раннем этапе развития ребенка.

Ученые выяснили, что к 3 годам микробиом становится невероятно стабильным

До этого возраста любые изменения в нем, по-видимому, имеют решающее значение для развития аллергии (или ее отсутствия). Результаты исследования на мышах, проведенного парижским Институтом Пастера, демонстрируют роль кишечной микробиоты в развитии здоровой иммунной системы в возрасте от 3 до 6 месяцев — то есть на той стадии развития, когда большинство младенцев впервые получают твердую пищу. После ее введения в рацион количество бактерий в кишечнике, как показывает исследование, увеличивается в 10–100 раз. Именно эта стадия быстрого роста и развития микробиома, которую называют «патогенным импринтингом», похоже, и определяет во взрослом возрасте восприимчивость человека к воспалительным заболеваниям, таким как аллергия и аутоиммунные расстройства. Теоретически антибиотики могут критически повлиять на эту стадию развития, повышая тем самым риск возникновения любых аллергических заболеваний.

И пока что научные данные это подтверждают*. Исследование, проведенное Университетом Ратджерса и клиникой Мэйо, показало, что дети в возрасте до 2 лет, которым назначают антибиотики, подвержены повышенному риску развития астмы, респираторных аллергий, экземы, целиакии, ожирения и СДВГ. В исследовании приняли участие 14 572 ребенка, родившихся в округе Олмстед (штат Миннесота) в период с 2003 по 2011 г. Если антибиотики назначались им в первые 6 месяцев жизни, риск резко возрастал. Ученые обнаружили, что 70% наблюдавшихся ими детей получали по крайней мере один антибиотик в течение первых 48 месяцев жизни (как правило, для лечения респираторных или ушных инфекций). Другое недавнее исследование показало, что антибиотики могут способствовать росту непатогенных грибков в кишечнике человека, что может усилить тяжесть протекания респираторной аллергии. Наконец, исследование среди младенцев в Финляндии и Нью-Йорке показало, что кесарево сечение и прием антибиотиков коррелируют с изменением микробиома кишечника и повышением риска развития аллергии у детей.

Эти выводы не удивляют Нэглер. В ходе нашей беседы она не раз подчеркивала, что вагинальные роды обеспечивают младенца так называемыми первичными колонизаторами — особыми бактериями. Когда ребенок продвигается по вагинальному каналу, он подвергается воздействию дружественных бактерий своей матери. Затем при грудном вскармливании в кишечник ребенка попадает еще больше полезных бактерий.

«Организм колонизируется бактериями в определенной экологической последовательности, — объясняет Нэглер. — Первыми в очереди идут бактерии, вырабатывающие лактат. За ними следуют те, которые распространяются благодаря грудному вскармливанию. Если пропустить эти два этапа, как и происходит у многих людей, микробиом будет нарушен». По ее словам, первые 100–1000 дней жизни «являются критичными для развития иммунной системы».

Исследования показали, что дети, рожденные путем кесарева сечения, не подвергались воздействию «хороших», безвредных первичных вагинальных бактерий, но при этом контактировали с потенциально опасными больничными штаммами. Согласно одному из недавних исследований, пробиотики, содержащие лактобактерии — те же самые, что присутствуют в грудном молоке, — снижают показатели по шкале SCORAD (оценка степени тяжести атопического дерматита) у детей в возрасте до 3 лет, страдающих атопическим дерматитом средней или тяжелой степени или экземой (хотя при более легкой форме заболевания измеримой пользы отмечено не было).

Грудное вскармливание в течение первых 3 месяцев жизни ученые также связали с пониженным риском респираторных аллергий и астмы

В исследовании с участием 1177 пар «мать — ребенок» у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, к 6 годам риск развития аллергии был ниже на 23%, а астмы — на 34% (но только в том случае, если в семейном анамнезе астмы не было). Однако если грудное вскармливание перемежалось с искусственным, оно не снижало риск развития этих заболеваний. Если мать к своему молоку добавляла молочную смесь, защитный эффект практически исчезал. (Важное замечание для читательниц-матерей с грудными детьми: если вы сейчас немного запаниковали, пожалуйста, успокойтесь. Есть много веских причин для кесарева сечения и выбора в пользу молочных смесей, а не грудного молока. Мы вернемся к этому вопросу чуть позже, но стоит отметить, что он довольно сложен, а многие взаимосвязи до сих пор не выявлены.)

Нэглер напоминает мне, что скотоводы в течение многих лет давали низкие дозы антибиотиков коровам из коммерческих соображений — чтобы те набирали вес. Кроме того, мы потребляем продукты с низким содержанием клетчатки и высокой степенью переработки, с добавлением сахара и жиров. Это означает, что пища, которая попадает в наш кишечник, значительно отличается от той, которую ели наши предки на протяжении тысячелетий. И все это, разумеется, влияет на типы бактерий, живущих у нас внутри.

Даже такая простая вещь, как смена постельного белья, способна изменить микробиом человека (далее в книге мы подробнее рассмотрим, какую роль в этих изменениях играют химические вещества). Датский Центр детской астмы и биологический факультет Копенгагенского университета провели совместное исследование: специалисты изучили образцы пыли с кроватей 577 младенцев и сравнили их с образцами из дыхательных путей, взятыми у 542 из этих детей в возрасте около 6 месяцев. Ученые обнаружили 930 различных видов бактерий и грибков, а также установили корреляцию между бактериями, содержащимися в постельной пыли, и бактериями, обнаруженными у спящих на этих кроватях детей: две популяции бактерий не были полностью идентичными, но, скорее всего, непосредственно влияли друг на друга. Увеличение или уменьшение количества респираторных бактерий отражало изменение их числа на простынях у младенцев. Исследования показывают, что менее частая смена постельного белья может быть полезна для здоровья микробиома носовых пазух и дыхательных путей.

По сути, большее разнообразие бактерий вокруг и внутри нас в целом положительно сказывается на функционировании иммунной системы. Многие из экспертов, с которыми я беседовала, призывают вернуться к простому, менее «технологичному» образу жизни. По большей части это относится к тому, какие продукты мы потребляем и как их производим. Один из ведущих аллергологов мечтает провести контрольное исследование, чтобы доказать, что наш современный образ жизни и привычки негативно влияют на иммунную систему.

«Давайте вообразим, — сказал он, — что группу людей заставили вернуться к образу жизни, который человечество вело гораздо раньше. Они едят продукты, выращенные без пестицидов. В их рационе присутствуют цельнозерновые компоненты, причем в большом разнообразии. Они не пользуются посудомоечными машинами или моющими средствами. Знаете, что тогда произойдет? Не будет никаких аллергий. Мне бы очень хотелось это доказать».

Фото на обложке: Antonina Trushina / Shutterstock / Fotodom

* Идею, что всему виной применение антибиотиков, критикуют в том числе потому, что это, возможно, не более чем корреляция и настоящими виновниками могут оказаться инфекции, а не сами антибиотики (тем более что не у всех детей, получающих антибиотики, развивается аллергия).